Cette équipe d’ophtalmologistes et de généticiens de l’Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology Basel (IOB, Bâle) identifient ici « un angle mort du génome » qui permet d’apporter une explication génétique à la perte de vision héréditaire associée à la rétinite pigmentaire. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Genetics vont permettre un diagnostic et une prise en charge plus rapides de la maladie, chez les 40 % des patients qui ignorent la cause génétique de leur maladie.
La rétinite pigmentaire est une maladie oculaire génétique qui touche environ une personne sur 5.000 dans le monde. Elle débute généralement par une cécité nocturne chez les jeunes et évolue vers une vision tubulaire à mesure que les photorécepteurs de la rétine, sensibles à la lumière du jour, meurent progressivement. La maladie peut entraîner la cécité à terme.
Bien que plus d’une centaine de gènes aient été associés, la cause génétique reste inconnue chez environ 30 à 40 % des patients, même après des tests ADN approfondis. Pour de nombreuses familles, cela implique des années d’incertitude quant à l’origine de leur cécité héréditaire.
L’étude analyse les données génétiques de près de 5.000 participants issus de 62 familles touchées par la rétinite pigmentaire. Chez ces participants, les altérations responsables de la maladie n’avaient pas été identifiées. La recherche permet ici, chez 153 patients, d’identifier des modifications dans des molécules d’ARN impliquées dans le mécanisme d’épissage cellulaire- qui modifie l’information génétique avant la synthèse des protéines. Parmi les grandes conclusions :
- des variants dans 5 gènes d’ARN non codants (RNU4-2, RNU6-1, RNU6-2, RNU6-8 et RNU6-9) sont identifiés comme à l’origine de la rétinite pigmentaire ;
- ces gènes produisent des molécules d’ARN plutôt que des protéines, ce qui représente une source de cécité héréditaire encore largement inexplorée ;
- ces variants peuvent être héréditaires ou spontanés. Certains ont été transmis de génération en génération ; D’autres variants apparaissent pour la première fois -de novo- chez des patients atteints ;
- tous les variants se regroupent dans la même région critique, où se connectent les molécules d’ARN U4 et U6, codées par les gènes RNU4 et RNU6 sur l’ADN : il s’agit d’un site d’interaction clé pour de nombreuses protéines impliquées dans l’épissage de l’ARN ;
- un même gène peut être à l’origine de différentes maladies. Alors que certains variants de RNU4-2 entraînent des troubles neurodéveloppementaux, ceux identifiés ici ciblent spécifiquement la rétine.
Cette découverte résout une énigme :
si l’on savait déjà que certaines protéines impliquées dans l’épissage de l’ARN (PRPF3, PRPF8 et PRPF31) provoquent la rétinite pigmentaire (RP) lorsqu’elles sont mutées, cette étude révèle que les molécules d’ARN du mécanisme d’épissage peuvent également présenter des variants pathogènes. Autrement dit, plusieurs éléments d’un même processus cellulaire, lorsqu’ils sont altérés, conduisent à la même pathologie.
Quelles implications ? Pour les familles de l’étude même, l’impact est là : ces variants expliquent jusqu’à 1,4 % des cas de rétinite pigmentaire non diagnostiqués auparavant, ce qui signifie que des dizaines de familles dans le monde peuvent désormais bénéficier d’un diagnostic moléculaire plus précis. Elles peuvent accéder à un conseil génétique, prendre des décisions éclairées et se préparer aux futurs traitements à mesure qu’ils seront disponibles.
Plus largement, c’est une avancée majeure dans la compréhension de la cécité héréditaire. En explorant des régions du génome jusque-là négligées, au-delà des gènes codant pour les protéines,
les chercheurs élargissent le champ des possibles en matière de diagnostic.
Au fur et à mesure que les tests génétiques évoluent et que les thérapies à base d’ARN progressent, ces découvertes constituent un socle essentiel pour identifier davantage de patients et, à terme, développer des traitements pour une maladie actuellement incurable.
Source: Nature Genetics 9 Jan, 2026 DOI:10.1038/s41588-025-02451-4 De novo and inherited dominant variants in U4 and U6 snRNA genes cause retinitis pigmentosa
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