Une transition entre 2 états distincts des microglies, les cellules immunitaires du cerveau, constitue un point de bascule critique de la progression de la pathologie amyloïde vers la neurodégénérescence et la démence. Ce point de bascule, révélé par une étude du VIB-KU Leuven Center for Brain & Disease Research (Belgique), du UK Dementia Research Institute et de Muna Therapeutics, publiée dans Nature Medicine, désigne cette fenêtre de transition microgliale comme une cible thérapeutique en puissance.
La maladie d’Alzheimer touche plus de 55 millions de personnes dans le monde et se caractérise par l’accumulation de plaques bêta-amyloïdes et d’enchevêtrements de protéine tau. Pourtant, la relation entre ces marqueurs et la démence n’est pas univoque : certaines personnes restent cognitivement saines malgré la présence de plaques et d’enchevêtrements.
Comprendre pourquoi certains cerveaux résistent à la pathologie d’Alzheimer
est devenu l’un des défis centraux de la neurobiologie du vieillissement.
Les microglies, cellules immunitaires résidentes du cerveau, dont l’activité change dramatiquement au cours de la progression de la maladie, sont de plus en plus identifiées comme acteurs clés de cette résilience ou de cette vulnérabilité.
L’un des auteurs principaux, le Pr Bart De Strooper du VIB-KU Leuven, note : « Notre étude, entièrement basée sur du matériel de donneurs humains, apporte un éclairage sur un type de mécanisme de résilience dans la progression de la maladie d’Alzheimer vers la démence.
Comprendre mieux comment le cerveau résiste à la maladie
permettra d’ouvrir de nouvelles voies vers des thérapies pour prévenir la neurodégénérescence et la démence ».
L’étude est menée sur du tissu cérébral humain de donneurs âgés avec et sans déclin cognitif, ainsi que de centenaires cognitivement sains, en combinant la transcriptomique spatiale et le séquençage unicellulaire pour analyser les tissus au niveau cellulaire individuel. L’analyse révèle que :
- 6 types de tissus distincts représentant différents stades de progression de la maladie d’Alzheimer sont identifiés ;
- un point de bascule critique émerge entre les domaines associés principalement aux plaques bêta-amyloïdes et ceux liés à la pathologie tau et à la neurodégénérescence ;
- cette transition s’accompagne d’un changement frappant dans les microglies : précocement, ces cellules adoptent un état inflammatoire associé aux plaques amyloïdes ; plus tardivement, elles basculent vers un état distinct de présentation d’antigènes apparaissant avec la pathologie tau ;
- cette transition cellulaire pourrait représenter
l’étape critique déterminant si la pathologie d’Alzheimer progresse vers la démence ;
- 2 mécanismes distincts de résilience sont identifiés :
- chez les octogénaires cognitivement sains malgré les plaques, une réponse microgliale précoce sans transition vers l’état tardif est associé à la progression ;
- chez les centenaires, l’état microgliaire tardif est activé mais découplé de l’accumulation de tau et de ses effets délétères ;
- enfin, la résilience n’est pas simplement l’absence de pathologie, mais la capacité du cerveau à modifier sa réponse à la pathologie.
Quelles implications ? Ces découvertes ouvrent de nouvelles opportunités pour cibler les états microglies, en particulier des voies comme TREM2, et étendre la résilience plutôt que de simplement se concentrer sur l’élimination des plaques.
Des études longitudinales et des modèles fonctionnels seront nécessaires pour confirmer le rôle causal de cette transition dans la progression vers la démence.
Source: Nature Medicine June 4, 2026 DOI: 10.1038/s41591-026-04393-8 Distinct microglial transitions define a critical tipping point in Alzheimer’s disease progression and resilience
Plus sur : La Maladie d’Alzheimer
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