Avec cette recherche, la protéine C4A, jusqu’ici considérée comme exclusivement hépatique, est désignée comme un facteur de risque génétique majeur de la schizophrénie. Les neutrophiles — globules blancs les plus abondants de la circulation sanguine qui la produisent, marquent en effet une élévation dans la schizophrénie, relève cette équipe de neuroscientifiques et de biologistes de la Stanford Medicine. Ces travaux, publiés dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine (PNAS), révèlent une corrélation entre C4A et la sévérité des symptômes, ainsi qu’un mécanisme clé liant système immunitaire périphérique et cerveau, dans la maladie.
La schizophrénie touche environ 1 % de la population mondiale, avec une héritabilité estimée à 80 %. Son plus puissant facteur de risque génétique commun implique le nombre de copies du gène C4A dans le génome :
plus un individu en possède, plus son risque est élevé.
C4A est une protéine du système du complément connue jusque-là pour être produite principalement dans le foie. Dans le cerveau, elle joue un rôle dans l’élagage synaptique, processus par lequel les connexions neuronales excédentaires sont éliminées pendant le développement.
Le cerveau des personnes schizophrènes présente environ 30 % de synapses en moins que le cerveau sain,
et un cortex cérébral plus mince.
Ce qui manquait était un lien mécanistique entre la production périphérique de C4A, son rôle cérébral et les observations cliniques sur les neutrophiles dans la schizophrénie.
Cette nouvelle recherche reconstitue le puzzle.
L’un des auteurs principaux, le Dr Agnes Kalinowski, professeur de psychiatrie et des sciences du comportement à Stanford, ajoute : « Les neutrophiles se révèlent être de petites usines à C4A. Et les neutrophiles des patients schizophrènes initient une production de C4A bien plus importante que ceux des personnes en bonne santé ».
L’étude, menée à partir d’une vaste base de données d’expression génique et de prélèvements sanguins de 10 volontaires anonymes, analyse l’expression de C4A dans différents types cellulaires via des techniques de séquençage transcriptomique unicellulaire, puis corrèle la production de C4A dans les neutrophiles chez ces patients schizophrènes. L’analyse révèle que :
- les neutrophiles produisent activement la protéine C4A — ce que personne ne savait jusqu’à présent ;
-
les neutrophiles de patients schizophrènes en produisent encore plus ;
- les niveaux de C4A dans les neutrophiles des patients schizophrènes sont plus faibles que dans ceux de témoins en bonne santé ; cela suggère une consommation active de la protéine produite ;
- les niveaux de C4-ana — fragment marqueur C4A — sont plus élevés dans le plasma des patients schizophrènes ;
- la production de C4A par les neutrophiles des patients schizophrènes est corrélée à leurs résultats cliniques ;
- prises ensemble, ces observations relient 3 constats cliniques jusqu’ici isolés : l’élévation des neutrophiles circulants dans la schizophrénie, l’efficacité de la clozapine qui réduit le nombre de neutrophiles, et la corrélation entre C4A et la sévérité des symptômes.
Quelles implications ? Ces résultats ouvrent 2 perspectives thérapeutiques et diagnostiques. D’une part, des médicaments bloquant l’activation des neutrophiles pourraient interférer avec le processus pathologique sans nécessiter de franchir la barrière hémato-encéphalique. D’autre part, les neutrophiles pourraient devenir un biomarqueur sanguin contribuant au diagnostic ou à la prédiction de l’apparition des symptômes, en combinaison avec des données cliniques.
En démontrant que les neutrophiles sont des producteurs actifs de C4A et que cette production est amplifiée dans la schizophrénie, cette étude repositionne le système immunitaire périphérique comme acteur direct dans la schizophrénie.
Source: Proceedings of the National Academy of Sciences May 11, 2026 DOI: 10.1073/pnas.2536376123 Neutrophils produce C4A and link peripheral immune activity to schizophrenia risk
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