Une nouvelle voie pour supprimer l’auto-immunité, c’est ce que proposent ces scientifiques de Stanford, de la Yale University et de l’Hospital for Special Surgery Research Institute (New York) qui révèle que les niveaux d’une protéine déterminent ceux de l’auto-immunité. Ces travaux, publiés dans le Journal of Experimental Medicine, ouvrent une nouvelle voie thérapeutique pour des maladies telles que la sclérose systémique et le lupus érythémateux systémique.
Les chercheurs décryptent le mécanisme par lequel le système immunitaire empêche la production d’anticorps capables de reconnaître et d’endommager les tissus sains de l’organisme. Leurs travaux permettent également de mieux comprendre comment ce processus est altéré dans les maladies auto-immunes.
Les lymphocytes B sont un type de globules blancs qui aident à combattre les infections en produisant des anticorps capables de reconnaître les molécules étrangères ou antigènes, produites par des agents pathogènes tels que les bactéries et les virus. Mais certaines cellules B génèrent des anticorps qui reconnaissent les « auto-antigènes » produits par les propres cellules de l’organisme, ce qui peut amener le système immunitaire à attaquer par erreur les tissus sains, ce qui conduit à différentes maladies auto-immunes.
Un mécanisme de protection naturel, mais parfois déficient
Pour empêcher la réponse « auto-immune », le système immunitaire tente d’éliminer les cellules B auto-réactives en les exposant à leurs auto-antigènes au fur et à mesure qu’elles se développent dans la moelle osseuse. On pense que
ce processus, connu sous le nom de tolérance centrale, est contrôlé par les récepteurs des cellules B
(BCRs : B cell receptors) situés à la surface des cellules B en développement. Les cellules présentant ces BCR et qui se lient aux auto-antigènes sont ainsi éliminées avant de pouvoir sortir de la moelle osseuse et entrer dans la circulation.
L’étude révèle que la tolérance centrale dépend également d’un récepteur appelé TLR9. Ce récepteur est situé à l’intérieur des cellules B dans des compartiments appelés endosomes tardifs et est activé par liaison à des fragments d’ADN. L’épuisement de TLR9 altère la tolérance centrale : la recherche montre, chez les souris, que :
- l’épuisement ou la suppression de TLR9 les amène à produire un nombre accru de cellules B et d’anticorps auto-réactifs ;
- l’activité du TLR9 est également réduite dans les lymphocytes B des patients atteints de sclérose systémique, une maladie auto-immune qui endommage la peau, les articulations et les organes internes ;
- des diminutions similaires de l’activité TLR9 sont également observées dans les cellules B de patients atteints de lupus ;
- cette réduction de l’activité de TLR9 est due à une protéine appelée CXCL4 qui, comme TLR9, peut se lier à des fragments d’ADN ;
- les niveaux de CXCL4 sont élevés chez les patients atteints de sclérose systémique et de lupus, et les chercheurs ont découvert que, lorsqu’il se lie aux fragments d’ADN, CXCL4 les empêche d’être délivrés aux endosomes tardifs, ce qui empêche la production de TLR9 et induit une tolérance aux cellules B.
Ainsi, la signalisation BCR ou les « B cell receptors » ne sont pas les seuls responsables de la suppression des cellules B autoréactives dans la moelle osseuse, TLR9 joue également un rôle essentiel dans l’établissement de la tolérance centrale des cellules B. Corriger le dysfonctionnement de TLR9 dans les cellules B de patients atteints de sclérose systémique et peut-être d’autres maladies auto-immunes, en neutralisant CXCL4 notamment, constitue donc une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse pour restaurer la tolérance des cellules B et traiter ces maladies auto-immunes.
Source: Journal of Experimental Medicine 29 Sept, 2023 DOI: 10.1084/jem.20230944 TLR9 ligand sequestration by chemokine CXCL4 negatively affects central B cell tolerance
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