INSUFFISANCE CARDIAQUE : Le rôle clé de l’horloge biologique

Le gène Rev-erbα/β influence le métabolisme cardiaque

L’un des principaux auteurs, le Dr Zheng Sun, professeur agrégé de médecine, endocrinologue, expert du diabète, du métabolisme et de biologie moléculaire et cellulaire au Baylor, commente ces travaux : « l’absence du gène chez des souris a entraîné des lésions cardiaques progressives qui ont conduit à l’insuffisance cardiaque ».

Décryptage du rôle de Rev-erbα/β : pour préciser l’effet de médiation de la protéine dans le mlétabolisme des cardiomyocytes, l'équipe a analysé l'expression des gènes et des protéines et les niveaux de tout un panel de métabolites et de lipides, pendant les périodes d'éveil et de sommeil. L’équipe constate que :

• le gène Rev-erbα/β n'est fortement exprimé que pendant les heures de sommeil et que son activité est associée au métabolisme des graisses et des sucres.
• En pratique, le cœur réagit différemment aux différentes sources d'énergie, selon l'heure de la journée :  
• pendant la phase de repos, qui pour les humains est la nuit et pour les souris le jour, le cœur utilise les acides gras qui sont libérés des graisses comme principale source d'énergie ;
• dans la phase active, c'est-à-dire le jour pour les humains et la nuit pour les souris, le cœur présente une certaine résistance aux glucides alimentaires ;
• sans Rev-erbα/β, les cœurs développent des anomalies métaboliques qui limitent l'utilisation des acides gras au repos, et induisent a contrario une surutilisation du sucre dans la phase active ;
• lorsque la protéine d’horloge Rev-erbα / β est knock-out chez la souris, son cœur ne peut pas brûler efficacement les acides gras pendant la phase de repos et n’a plus assez d'énergie pour battre. Cette carence énergétique entraîne probablement des anomalies cardiaques qui se traduisent par une cardiomyopathie dilatée progressive ;
• la restauration chez la souris de l’utilisation normale des acides gras tout simplement par un régime enrichi en graisses et en saccharose – ressemblant à un régime humain favorisant l'obésité et la résistance à l'insuline- permet d’atténuer partiellement les malformations cardiaques.

En résumé, ces résultats confirment que le défaut métabolique qui empêche les cellules cardiaques d'utiliser les acides gras comme carburant est à l'origine de la majorité des dysfonctionnements cardiaques. De plus, la correction du défaut métabolique permet de réduire la condition cardiaque.

Quelles implications cliniques ? 

1. L’analyse de la fonction d'horloge moléculaire dans les tissus cardiaques de patients atteints de cardiomyopathie dilatée ayant reçu une transplantation cardiaque, permet de constater que le chronotype cardiaque est en corrélation avec la sévérité de la dilatation cardiaque ;
2. la deuxième implication est que l'obésité et la résistance à l'insuline, facteurs de risque cliniques bien connus d’insuffisance cardiaque, peuvent paradoxalement protéger contre l'insuffisance cardiaque, du moins pendant un certain laps de temps, probablement en fournissant des acides gras dans la phase de repos ; c’est l’un des « paradoxes de l’obésité » documenté ;
3. manipuler pharmacologiquement le métabolisme des acides gras et des sucres pour améliorer la condition révèle que même si les médicaments peuvent aider à restaurer les voies métaboliques altérées, il reste important d'administrer les médicaments alignés sur le rythme circadien interne des voies métaboliques ciblées. En d’autres termes, lorsque les médicaments sont administrés en décalage avec la voie qu'ils sont censés restaurer, le traitement n'améliore pas l'état cardiaque : des résultats qui mettent en évidence l'importance de la chronothérapie, la programmation des médicaments en fonction du rythme circadien, non seulement dans cette situation clinique, mais pour de nombreux autres traitements.

« Il faut souligner plus largement, l'importance de prendre en considération le rythme circadien lors de la planification des traitements ».