DMLA : Une protéine contre la néovascularisation

Une alternative ou un complément thérapeutique aux anti-VEGF ?

La néovascularisation avec déficience visuelle de la rétine traduit généralement une tentative désespérée du corps de rétablir un approvisionnement sanguin altéré par le vieillissement, le diabète, un taux de cholestérol sanguin élevé ou d'autres facteurs. Lorsque les petits vaisseaux alimentant la rétine se rétrécissent, les niveaux d'oxygène dans la rétine diminuent. Cette hypoxie est détectée par une protéine appelée HIF-1α, qui déclenche alors une « réponse hypoxique » complexe. Cette réponse comprend l'augmentation de la production de la protéine VEGF pour apporter plus de sang aux zones mal irriguées. Alors qu’au départ, la réponse est censée être adaptative et bénéfique, cette néovascularisation est chronique, fuyante et nocive et finit par mener à la cécité.

Si les anti-VEGF stabilisent ou améliorent la qualité de la vision chez la plupart des patients, environ 40% restent réfractaires. De plus, les chercheurs craignent que le blocage à long terme du VEGF, un facteur de croissance nécessaire à la santé de nombreux tissus, y compris la rétine, puisse aussi induire des effets indésirables. De nombreux cas de néovascularisation rétinienne s'accompagnent de la perte de minuscules vaisseaux sanguins ailleurs dans la rétine, et le blocage du VEGF inhibe ou empêche la repousse de ces vaisseaux.

Or la protéine CITED2, est produite par HIF-1α dans le cadre de la réponse hypoxique atténue naturellement la réponse hypoxique et pourrait donc être la base d'une stratégie de traitement alternative. La protéine fonctionne apparemment comme un régulateur qui bloque la capacité de HIF-1α à activer les gènes de réponse hypoxique de manière trop accentuée.

• Des tests menés sur un modèle murin d'hypoxie rétinienne et de néovascularisation, avec l’injection oculaire d’un fragment de CITED2 contenant ses éléments fonctionnels capables de bloquer la réponse hypoxique, montrent que cette simple injection de cette molécule dans l'œil permet de réduire la néovascularisation. De plus, le candidat préserve la « repousse » des capillaires sains de la rétine.
• Un anti-VEGF standard, aflibercept, testé chez la même souris modèle permet bien de réduire la néovascularisation, mais n’empêche pas la destruction des capillaires rétiniens ;
• Enfin, la combinaison aflibercept (avec un dosage réduit) et CITED2 apporte de meilleurs résultats que l'un ou l'autre des médicaments seuls, permettant de réduire considérablement la néovascularisation tout en préservant les capillaires rétiniens.

Cette démonstration d’efficacité apportée ici chez la souris fait dire à l’auteur principal, Rebecca Berlow: « Nous avons été ravis de voir à quel point cela fonctionne bien chez le modèle animal en regard du besoin de traitement des patients qui ne répondent pas aux anti-VEGF. La plupart des troubles rétiniens liés à l'hypoxie, tels que la rétinopathie diabétique, induisent une perte capillaire importante aux stades avancés de la maladie, conduisant à la mort des cellules neuronales et à la perte de vision. Aucun traitement actuel n'a de bénéfice thérapeutique pour cet aspect du trouble ».

La recherche sur le candidat CITED2 se poursuit avec l’objectif de passer prochainement aux essais cliniques (humains).