L’ÉDITION du GÉNOME pour la prévention de la mort cardiaque subite

L’équipe spécialisée dans les affections cardiaques et notamment dans les arythmies héréditaires, difficiles à traiter a été inspirée, au départ de l’étude, par une jeune patiente atteinte d'un trouble arythmique cardiaque héréditaire appelé « tachycardie catécholaminergique ventriculaire polymorphe ». Cette patiente présentait des arythmies récurrentes avec des battements de cœur rapides et irréguliers et des évanouissements. Plusieurs membres de sa famille étaient également atteints d’arythmie sévère, certains étaient décédés de mort cardiaque subite.

Chez les patients atteints de troubles cardiaques héréditaires, les options thérapeutiques actuelles ne sont pas optimales : les médicaments anti-arythmiques ou le défibrillateur implantable sont peu adaptés à ces patients soulignent les chercheurs qui ont donc regardé « du côté » des thérapies géniques : de précédentes études génétiques ont montré que la cause de ce type d’arythmie est une mutation du gène RYR2 et que les mutations dans ce gène représentent près de 60% de tous les cas de tachycardie catécholaminergique ventriculaire polymorphe. Ce gène code pour des protéines qui forment un canal qui régule le flux de calcium dans les cellules du muscle cardiaque ou cardiomyocytes. Les cardiomyocytes ont besoin d'un bon flux de calcium pour se contracter et se détendre de manière coordonnée. Les mutations génétiques qui produisent des protéines RYR2 défectueuses entraînent des canaux calciques défectueux qui favorisent les fuites de calcium non contrôlées. Au cours de l'exercice ou en cas de stress émotionnel, un cœur contenant des protéines RYR2 défectueuses n’est pas en mesure de réguler correctement le flux de calcium, ce qui peut entraîner des arythmies potentiellement fatales.

L’édition du génome CRISPR / Cas9 au secours du cœur : l'objectif était bien de développer un traitement permanent de la tachycardie catécholaminergique ventriculaire polymorphe chez l'Homme en modifiant l’ADN et notamment l’ADN défectueux du patient. Les chercheurs ont donc mis au point des vecteurs permettant d'introduire CRISPR / Cas9 (AAV-CRISPR) dans le cœur d'animaux vivants avec pour cible, l'élimination de la copie du gène RYR2 causant la maladie, appelée R176Q. 10 jours après leur naissance, les souris porteuses de la mutation R176Q et les souris normales ont reçu une seule injection de traitement AAV-CRISPR vs placebo. 5 à 6 semaines plus tard, les résultats se révèlent très encourageants :

• aucune des souris porteuses de la mutation causant la maladie traitée par CRISPR n'a en effet développé d'arythmie ;
• en revanche, 71% des souris porteuses de la mutation et ayant reçu un vecteur virus placebo ont développé une arythmie ;
• la modification de la copie défectueuse du gène via CRISPR a considérablement réduit les niveaux de protéines RYR2 dysfonctionnelles ;
• dans ce cas, la seule «copie saine» du gène RYR2 restante s’avère suffisante pour assurer une fonction cardiaque normale ;
• enfin, aucun événement indésirable lié au traitement n'a été observé.

L’édition du génome est donc tout à fait prometteuse pour prévenir l’arythmie héréditaire, concluent les chercheurs, qui ajoutent : « la modification génomique de précision représente l'avenir des thérapies géniques dirigées vers les tissus, et les maladies cardiaques graves constituent un point de départ idéal ».