La « tripledémie » de grippe, de COV et d’infection respiratoire (par le VRS ou virus respiratoire syncytial reste préoccupante. Alors que les vaccins restent la meilleure défense contre le COVID-19 et la grippe, les virologues de l’Université de Californie San Diego (La Jolla) se concentrent, à nouveau, sur la perspective d’un vaccin universel, contre tous les virus grippaux, dans un premier temps. Leurs simulations suggèrent que les protéines cibles des virus de la grippe ondulent selon des mouvements qui ressemblent à une respiration.
Exploiter cette dynamique serait peut-être la solution pour la conception de futurs vaccins et antiviraux universels contre la grippe. Mais peut-être aussi contre les autres virus respiratoires.
Le virus de la grippe a refait surface récemment- après une année d’inactivité pendant les premiers stades de la pandémie de COVID-19 en raison de la mise en œuvre des mesures barrières. Cette résurgence, prédite par plusieurs équipes de virologues, soulève aujourd’hui de sérieuses inquiétudes sur la nature et l'ampleur des futures épidémies.
Les principales cibles antigéniques du virus de la grippe sont 2 glycoprotéines de surface, l'hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA). Alors que les propriétés structurelles et dynamiques de ces 2 protéines ont été étudiées, leur plasticité dans le contexte du virion entier reste mal comprise et peu documentée.
Les principales cibles antigéniques du virus de la grippe sont 2 glycoprotéines de surface,
l'hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA). Alors que les propriétés structurelles et dynamiques de ces 2 protéines ont été étudiées, leur plasticité dans le contexte du virion entier reste mal comprise et peu documentée.
Le virus de la grippe rend ses hôtes malades en contournant leurs défenses immunitaires, en pénétrant dans les cellules puis en se reproduisant. Des centaines de protéines d'hémagglutinine (HA) et de neuraminidase (NA) recouvrent les particules virales, aidant les particules à pénétrer dans les cellules et aidant les nouveaux virions à s’échapper. Mais les scientifiques n’ont qu’une compréhension limitée de la façon dont ces protéines se déplacent in vivo. Pourtant ces données de dynamique des glycoprotéines, elles-mêmes universelles, pourraient aider au développement d’un vaccin universel contre la grippe et de médicaments antiviraux plus efficaces.
L’étude se concentre ainsi, à l’aide de modélisations de dynamique moléculaire, sur les mouvements des glycoprotéines de la grippe à partir de 2 modèles de virion entier glycosylés de la grippe A. L’équipe, menée par le chercheur Rommie Amaro de l'Université de Californie à San Diego a effectué des simulations détaillées des 161 millions d'atomes du virion de la grippe A H1N1 et ont découvert que HA et NA sont assez flexibles. Ces simulations ont permis de :
- caractériser pour la première fois les déplacements des glycoprotéines de la grippe en identifiant 3 principaux mouvements moléculaires : l'inclinaison de la tête de NA, l'inclinaison de l'ectodomaine HA et une « respiration » de la tête HA ;
- identifier un nouvel anticorps monoclonal, dérivé d'un donneur humain convalescent, qui se lie à la face inférieure de la tête de la protéine NA.
- Précisément, les protéines NA ont des têtes globulaires au sommet d'une tige mince, et la tête peut s'incliner à plus de 90 degrés, agissant comme un désherbant sur un axe de rotation. Lorsque la tête s'incline, le dessous de la protéine devient accessible à un anticorps monoclonal humain, NDS.1 ;
- les protéines HA dépassent de la membrane virale, reliées par une charnière flexible, et peuvent également s'incliner, mais pas autant. Certaines des protéines HA semblent « respirer » : le haut de la protéine passe ainsi d'une position fermée à une position partiellement ouverte et vice-versa. À l'état ouvert, la protéine est accessible à un anticorps humain largement protecteur, FluA-20, ce qui suggère que maintenir HA dans cette position pourrait être un moyen de développer des médicaments plus efficaces contre la grippe.
Enfin, les simulations ont montré que les protéines HA et NA pouvaient s'agglutiner avec jusqu'à cinq protéines HA et/ou NA voisines, puis former des agrégats encore plus importants, impliquant des dizaines de protéines. En se regroupant, les 2 protéines pourraient favoriser l'entrée ou la sortie du virus dans les cellules hôtes.
La recherche apporte ainsi de nouvelles observations -ou modélisations- de la dynamique de ces 2 protéines cibles et des indices pour la conception de futurs vaccins et antiviraux. En effet, ces nouvelles observations révèlent de nombreux états de vulnérabilité des virus de la grippe, ce qui implique de nouvelles cibles possibles pour de futurs vaccins et médicaments antiviraux.
Source : ACS Central Science Dec, 2022 DOI : 10.1021/acscentsci.2c00981 Breathing and tilting: Mesoscale simulations illuminate influenza glycoprotein vulnerabilities
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