STARGARDT : Un métabolisme défectueux de l’épithélium pigmentaire rétinien

Un modèle cellulaire pour mieux comprendre la maladie

L’équipe travaille sur un nouveau modèle basé sur des cellules souches et fabriqué à partir de cellules cutanées, pour apporter, avec ces travaux, la première preuve directe que les mutations du gène ABCA4 liées à la maladie de Stargardt affectent l’épithélium pigmentaire rétinien. Ces travaux qui apportent une nouvelle compréhension de la progression de la maladie, suggèrent, dans le même temps, l’espoir d’une stratégie thérapeutique, alors qu'on ne dispose à ce jour d’aucun traitement.

Le rôle clé de l'EPR : l'une des façons dont l’EPR soutient les photorécepteurs consiste à ingérer leurs segments externes endommagés, ce qui maintient la cellule photoréceptrice en bonne santé. Dans la maladie de Stargardt, les cellules de l’EPR meurent après avoir absorbé des sous-produits toxiques lorsqu'elles ingèrent ces segments externes endommagés, ce qui entraîne la mort des photorécepteurs et conduit à la perte de vision.

Un modèle de recherche illimité : jusque-là les recherches sur la maladie de Stargardt avaient plutôt été menées sur des souris modèles. Cela limitait considérablement le champ des recherches, ce modèle animal ne pouvant incarner la très grande variabilité génétique de la maladie chez l'Homme. Ce nouveau modèle humain d’EPR permet de mieux étudier et de comprendre la maladie : « Ce nouveau modèle va permettre d’accélérer le développement de thérapies pour la maladie de Stargardt », confirme le Dr Michael F. Chiang, directeur du NEI. Ce modèle permet théoriquement un approvisionnement illimité de cellules humaines pour la recherche.

Les mutations du gène ABCA4 affectent directement l’EPR, indépendamment des photorécepteurs : pour développer le modèle, les chercheurs ont prélevé des cellules cutanées de patients atteints de la maladie de Stargardt, les ont converties en cellules souches, puis ont induit les cellules souches à se différencier en cellules EPR. En analysant ces cellules EPR dérivées du patient, les chercheurs détectent la protéine ABCA4 sur la membrane cellulaire. L’exploration de la fonction d'ABCA4 à l’aide de la technologie d'édition de gènes CRISPR/Cas9 permet de démontrer que :

• la perte d'ABCA4 n'affecte pas la maturation de l'EPR dérivé du patient ;
• l’EPR privé d'ABCA4 et exposés à des segments externes de photorécepteurs normaux accumule des dépôts de lipides intracellulaires ;
• la condition est caractérisée par un métabolisme lipidique EPR défectueux et une altération de sa capacité à digérer les segments externes des photorécepteurs, ce qui conduit à des dépôts lipidiques nocifs dans les cellules EPR ;
• la perte de la fonction ABCA4 dans l'EPR humain est donc associée à des dépôts de lipides intracellulaires dans ces cellules, sans exposition aux segments externes du photorécepteur mutant ABCA4.
• Au fil du temps, ces dépôts lipidiques peuvent contribuer à l'atrophie de l'EPR, entraînant une dégénérescence des photorécepteurs.

Les promesses de la thérapie génique : une thérapie génique ciblant l'EPR en plus de corriger la perte de fonction ABCA4 dans les photorécepteurs aurait donc « toutes ses chances ».

Enfin, ces travaux proposent un nouveau modèle d’étude, face à la pénurie des cellules souches dérivées de patients.