CARDIOMYOPATHIE CONGÉNITALE : Réécrire l'ADN pour effacer la maladie cardiaque

Le concept, un remède injectable pour les maladies héréditaires du muscle cardiaque

On estime qu'une personne sur 250 dans le monde est touchée par une cardiomyopathie génétique. Ces maladies héréditaires peuvent tuer les jeunes et jeunes adultes dans la force de l'âge. Les maladies héréditaires du muscle cardiaque peuvent provoquer un arrêt soudain du cœur ou provoquer une insuffisance cardiaque progressive chez les jeunes. Environ la moitié de toutes les transplantations cardiaques sont motivées par une cardiomyopathie et les traitements actuels n'empêchent pas la maladie de progresser. Enfin, le risque de transmission des gènes défectueux aux enfants est estimé à 50/50. Dans de nombreux cas, plusieurs membres d'une même famille développeront une insuffisance cardiaque, auront besoin d'une transplantation cardiaque ou décèderont de mort cardiaque subite à un jeune âge.

Un espoir de traitement dans les 5 années qui viennent : en théorie au moins, cette thérapie génique de nouvelle génération, révolutionnaire et ultra-précise devrait permettre de modifier ou faire taire les gènes défectueux qui causent ces maladies mortelles. Le Pr Hugh Watkins, de l'Université d'Oxford et chercheur principal de CureHeart résume l’objectif du programme : « C'est une opportunité unique de pouvoir soulager les familles de l'inquiétude constante de la mort subite, de l'insuffisance cardiaque et de l’attente d’une greffe cardiaque. Après 30 années de recherche, nous avons identifié de nombreux gènes responsables de différentes cardiomyopathies, et leur fonctionnement. Nous pensons que nous aurons une thérapie génique prête à être testée dans des essais cliniques dans les 5 prochaines années ».

Exploiter l’édition de gènes CRISP : l'équipe compte porter la technologie d'édition de gènes CRISPR au niveau supérieur en déployant pour la première fois des techniques ultra-précises, appelées « base and prime editing » et en les adaptant au cœur. Ces approches révolutionnaires utilisent des molécules ingénieuses qui agissent comme de minuscules crayons pour réécrire les mutations uniques qui sont enfouies dans l'ADN des cellules cardiaques des patients atteints de cardiomyopathies congénitales. 2 approches sont envisagées :

1. lorsque le gène défectueux produit une protéine anormale dans la machinerie de pompage du cœur, il s’agira de corriger ou à faire taire le gène défectueux en réécrivant la séquence ou en désactivant la copie complète du gène responsable ;
2. lorsque le gène défectueux ne produit pas suffisamment de protéines pour que le muscle cardiaque fonctionne correctement, l’outil visera à augmenter la production de protéines saines du muscle cardiaque en corrigeant la fonction de la copie défectueuse du gène ou en stimulant la copie normale du gène.

Une preuve de concept, une seule infection : l'équipe a déjà apporté la preuve de concept de ces approches chez l’animal modèle de cardiomyopathies et, in vitro, sur des lignées de cellules humaines. L’équipe envisage une administration par injection, qui arrêterait la progression et guérirait ces cardiomyopathies. La même injection simple pourrait aussi prévenir le développement de la maladie chez d’autres membres de la famille porteurs des gènes de risque. Il pourrait également être utilisé pour prévenir le développement de la maladie chez les membres de la famille porteurs d'un gène défectueux mais qui n'ont pas encore développé la maladie.

La prochaine génération d'enfants diagnostiqués avec cardiomyopathie génétique devrait pouvoir vivre une vie longue, heureuse et productive, concluent les chercheurs : « nous nous sommes dotés des techniques nécessaires pour nous assurer que nos outils génétiques pénètrent directement dans le cœur en toute sécurité. C'est grâce à notre équipe de premier plan sur trois continents différents que ce rêve devrait devenir réalité ».