Maladie de HUNTINGTON : Pourquoi 40% des patients sont-ils dépressifs ?

L’enzyme kinase Cdk5 est une protéine essentielle dans la plasticité synaptique, la fonction neuronale et donc la mémoire.

En particulier, cette kinase Cdk5 joue un rôle clé dans l'expression, la distribution et la localisation de la famille de récepteurs NMDA, essentielles dans la physiologie du système nerveux, ainsi que dans la modélisation de la plasticité synaptique et des processus d'apprentissage et de mémoire. En ce qui concerne la maladie de Huntington, de précédentes études ont montré que la kinase Cdk5t est impliquée de manière complexe dans l'apparition de dysfonctionnements cognitifs car elle est capable de modifier l'expression et la fonctionnalité de ces récepteurs NMDA.

Le rôle de Cdk5 dans la cognition est connu, mais pas dans la dépression : l’équipe a donc regardé si des modifications de la kinase Cdk5 pourraient être la cause principale des phénotypes dépressifs chez les patients atteints de la maladie de Huntington. L’étude menée sur des modèles murins de la maladie, révèle que Cdk5 présente en effet une activité plus élevée dans 2 zones du cerveau – le noyau accumbens et le cortex préfrontal. Or ces 2 zones sont associées aux processus d'anxiété et de dépression.

Une réduction de la fonction de la kinase Cdk5 pourrait-elle avoir des avantages thérapeutiques dans le traitement de la dépression chez les patients atteints de la maladie de Huntington ? L’étude révèle que l'hyperfonction de la kinase Cdk5 modifie une voie de signalisation en particulier et spécifiquement dans la région cérébrale du noyau accumbens. Cette voie a une fonction bien connue dans la signalisation dopaminergique et la stabilité du cytosquelette de la colonne vertébrale dendritique. Cela suggère que l'hyperfonction de la kinase Cdk5 pourrait induire la perte de ces composés et être à l’origine du développement de symptômes dépressifs.

Des voies moléculaires liées à la dépression, spécifiques à la maladie de Huntington : ces voies pourraient en effet être différentes de celles de la dépression majeure typique. Cela expliquerait pourquoi les traitements anti-dépression conventionnels sont peu efficaces chez ces patients et peuvent même, dans certains cas, aggraver leurs symptômes moteurs.

Les inhibiteurs de Cdk5 seraient-ils efficaces à prévenir chez ces patients l'apparition de phénotypes dépressifs ? Les chercheurs expliquent que Cdk5 prenant part à plusieurs processus cellulaires, ce ne peut-être une cible thérapeutique directe : « il s’agirait dans ce cas d'éviter les effets indésirables dans d'autres voies physiologiques où cette enzyme est active, ce qui nécessiterait de définir les molécules sur lesquelles la kinase Cdk5 agit pour induire le phénotype de type dépressif ».

Symptômes de type dépressif et troubles cognitifs, une nouvelle voie de recherche : jusqu’ici les origines des phénotypes dépressifs dans les modèles de la maladie de Huntington étaient liées aux altérations des mécanismes moléculaires qui affectent les systèmes dopaminergiques et sérotoninergiques, le processus de neurogenèse dans l'hippocampe et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau.

Cette étude révèle une nouvelle fonction de Cdk5 : sa capacité à modifier la protéine DARPP-32 avant même l’apparition de la dégénérescence cognitive. Cibler cette nouvelle voie pourrait être une stratégie valable aussi une fois les symptômes apparus.