Les chercheurs de l’Université de Californie San Francisco (UCSF) sont partis des récepteurs de la morphine du cerveau pour développer, from scratch, ce nouvel opioïde de synthèse donc, PZM21 plus sûr car avec un risque secondaire d’overdose et de dépendance très réduit par rapport aux médicaments disponibles. Décrit dans la revue Nature, ce candidat opioïde bloque la douleur sans déclencher les effets secondaires dangereux des analgésiques actuels.
Son secret de fabrication ? L’équipe internationale de chercheurs de l’UCSF, de Stanford, des Universités de Caroline du Nord et Friedrich-Alexander d’Erlangen-Nürnberg (Allemagne) est partie de zéro et a exploré les effets de plus de 4 milliards d’interactions chimiques sur les récepteurs de la morphine du cerveau.
Les opioïdes sont une classe thérapeutique comprenant la morphine, la méthadone et la codéine. Ces substances peuvent être addictives et produire des symptômes de sevrage si leur utilisation est soudainement arrêtée. Couramment utilisés pour le traitement de la douleur, en oncologie notamment, leur utilisation croissante est aujourd’hui remise en cause pour le traitement de la douleur chronique non liée aux cancers.
La morphine a transformé la médecine, mais… Les décès dus à une surdose d’opioïdes sont à la hausse. Aux États-Unis par exemple, le taux de surdose par opiacés sur ordonnance a été multiplié par 7 en 15 ans, montre une récente étude de l’Université Columbia présentée dans la revue Drug and Alcohol Dependence. Cependant, en dépit de ces effets secondaires sévères, ces médicaments restent l’arme la plus puissante de la médecine moderne contre la douleur : » La morphine a transformé la médecine « , explique le Dr Brian Shoichet, professeur de chimie pharmaceutique à l’école de pharmacie de l’UCSF et auteur principal de cette nouvelle étude. » Il y a tellement de procédures médicales possibles aujourd’hui, parce que nous savons que nous sommes capables de gérer la douleur ensuite. Mais ces analgésiques ont aussi leurs dangers et les chercheurs recherchent des produits de substitution des opioïdes standards depuis des décennies « .
Une approche différente : Le développement d’un nouveau médicament commence souvent par partir d’un médicament efficace existant et à tenter de » peaufiner » sa structure pour tenter d’éliminer ses effets secondaires. Cette étude suit une approche radicalement différente, développer une toute nouvelle chimie adaptée à une nouvelle biologie. La » biologie « , c’est la structure atomique du récepteur opioïde ici déchiffrée pour être ensuite mieux ciblée, par une toute nouvelle » chimie « . La chimie c’est aussi, lors de ces travaux, 4 milliards d’expériences virtuelles sur ordinateurs simulant la façon dont ces millions de candidats pourraient se fixer au dit récepteur et l’activer. Mais sans entraîner les effets secondaires des opioïdes actuels. 23 molécules candidates sont enfin retenues puis optimisées pour obtenir le fameux PZM21, chimiquement apparenté aux opioïdes existants.
Efficace mais sans les effets secondaires : les chercheurs montrent chez la souris l’absence avec ce candidat des effets secondaires typiques des médicaments opioïdes actuels. Le candidat n’interfère pas avec la respiration, n’entraîne pas la constipation, ne favorise pas la dépendance via le circuit de la dopamine du cerveau. Aucun comportement de recherche du composé n’est d’ailleurs constaté chez la souris. Enfin, autre avantage du candidat, il bloque la douleur » centrale » sans ou avec peu d’effet sur les récepteurs opioïdes de la moelle épinière qui interviennent dans les réflexes de douleur.
Evidemment, il reste à valider la non-dépendance notamment chez l’Homme par de futurs essais cliniques, mais si ces premières données étaient confirmées, ce candidat pourrait révolutionner la gestion de la douleur.
Source: Nature 17 August 2016 doi:10.1038/nature19112 Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects
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